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Pittock SJ et al, Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open label pilot stud, Lancet Neurol 2013; 12: 54-62

Darstellung von Dr. Benjamin Knier – Mitglied der Med-Wiss


Hintergrund: Die Neuromyelitis Optica (Devic-Syndrom) zählt zu den chronisch-entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Patienten leiden unter schubartigen Episoden einer Myelitis und Optikusneuritis. Bei einem Großteil der Patienten finden sich Antikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4), einem vornehmlich von Astrozyten exprimierten Wasserkanal. Unter einer Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung verstehen sich rezidivierende Myelitiden oder Optikusneuritiden bei Nachweis von AQP4-Antikörpern. Die Verläufe sind aggressiver als bei der Multiplen Sklerose, die Schübe bilden sich oft nur inkomplett zurück, sodass die Patienten rasch körperliche Behinderungen erleiden. Während die Schübe mittels Steroidstoß der Plasmapherese behandelt werden, dienen Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder Rituximab als Intervalltherapeutika.

Die AQP4-Antikörper sind keine Epiphänomene, sondern scheinen eine wichtige pathogenetische Rolle zu spielen: Die Bindung der IgG-Antikörper an AQP4 bewirkt eine vorwiegend zelluläre Immunantwort, die mit einer ausgeprägten Gewebsschädigung einhergeht. Währenddessen kommt es auch zu einer Aktivierung des Komplementsystems, bei der unter anderem die Komplementkomponente C5 in C5a und C5b gespalten wird. C5b ist im Weiteren an der Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) beteiligt.

Fragestellung: Besitzt Eculizumab, ein humanisierter monoclonaler Antikörper gegen die Komplementkomponente C5, einen therapeutischen Nutzen in der schubförmigen Neuromyelitis Optica/Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung?

Methodik: Es handelt sich um eine Open-Label-Studie, die vom Oktober 2009 bis zum November 2010 in den Mayo-Kliniken in Rochester (Minnesota, USA) und Scottsdale (Arizona, USA) durchgeführt wurde.

Es wurden Patienten mit einer AQP4-positiven Neuromyelitis Optica bzw. Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung und mindestens zwei Schüben während der letzten 6 Monate eingeschlossen. Nach Impfung eines tetravalenten Meningokokkenimpfstoffes (hereditäre Komplementdefekte begünstigen Meningokokkeninfektionen) erhielten die Patienten wöchentlich 600 mg Eculizumab (i.v.) über 4 Wochen, 900 mg in der 5.Woche und dann im Anschluss 900 mg über 48 Wochen im 14-tägigem Abstand. Es erfolgten klinische Visiten alle 3 Monate sowie 3 und 12 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Die primären Endpunkte bestanden aus der klinischen Wirksamkeit (wie viele Schübe unter Therapie?) sowie der therapeutischen Sicherheit. Sekundäre Endpunkte waren Behinderung (EDSS: Expanded Disability Status Scale), Gehfähigkeit und Visus.

Ergebnisse: Insgesamt konnten 14 weibliche Patienten eingeschlossen werden, 9 mit Neuromyelitis Optica und 5 mit einer Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung. 5 Patientinnen waren vor Einschluss therapienaiv. 9 erhielten diverse Immunsuppressiva. Alle Patientinnen hatte eine deutliche Krankheitsaktivität vor Studieneinschluss: Während der 2 Jahre im Vorfeld erlitten die 14 Patientinnen insgesamt 55 Schübe.

Während der 12 Therapiemonate waren 12 der 14 Patientinnen schubfrei. 2 Patientinnen hatten jeweils einen Schub. Der mittlere EDSS-Score verbesserte sich von 4,3 auf 3,5 (p=0,0078). 5 Patienten verbesserten sich in der Gehfähigkeit, 5 zudem im Visus.

Laborchemisch fand sich unter Therapie eine deutlich und signifikant verminderte Komplementaktivität im Blut, die sich nach Beendigung der Therapie wieder normalisierte. Die Titer der Anti-Aquaporin-4-Antikörper verblieben unverändert unter Therapie.

Nach Beendigung der Therapie begannen alle 14 Teilnehmer eine alternative immunsuppressive Therapie (u.a. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Prednisolon, Rituximab). Im Follow-Up konnten 12 Patientinnen berücksichtigt werden, 1 Patientin war im Vorfeld an einem Myokardinfarkt verstorben, eine weitere hatte Eculizumab außerhalb des Protokolls weiterhin eingenommen: Von den restlichen hatten 5 Patientinnen mindestens einen Schub während der folgenden 12 Monate, frühestens 4 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion. Der mittleres EDSS verschlechterte sich von 3,5 auf 4,0 (p=0,5). Die Gehfähigkeit verblieb stabil. 4 Patientinnen verschlechterten sich im Visus.

Hinsichtlich schwerer Nebenwirkungen erlitt eine Teilnehmerin eine Meningokokkensepsis, die nach einer Eculizumab-Therapiepause ohne Folgen überlebt wurde. Bei einer Patientin wurde eine rheumatoide Arthritis diagnostiziert, wobei ähnliche Symptome bereits vor Studienbeginn bestanden hatten. Eine Patientin bekam eine TIA (transient ischämische Attacke). An weiteren Nebenwirkungen traten vor allem Kopfschmerzen und Übelkeit auf.

Fazit: Eculizumab reduziert signifikant die Krankheitsaktivität bei AQP4-positiver Neuromyelitis Optica/Neuromyelitis Optica-Spektrum-Erkrankung und stabilisiert bzw. verbessert den aktuellen körperlich-neurologischen Gesamtzustand.

Limitationen: Es handelt sich hierbei um keine doppelt-verblindet randomisiert kontrollierte Studie, sondern lediglich um eine Open-Label Studie. Ebenso ist die Teilnehmerzahl mit nur 14 Patientinnen sehr klein.

Kommentar: Eculizumab ist eine zum aktuellen Zeitpunkt vielversprechende Substanz in der Therapie der Neuromyelitis Optica (Spektrum-Erkrankungen). Es bedarf einer weiteren größeren, doppelt-verblindet randomisiert kontrollierten Studie, auch hinsichtlich der Evaluation weiterer Nebenwirkungen. Außerdem ist anzumerken, dass der aktuelle Ansatzpunkt lediglich die Endstrecke einer Immunreaktion blockiert, nicht jedoch die Initiierung derselben. Aus immunologischer Sicht wäre somit eine längere Behandlungsdauer sehr interessant.


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