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Anderson et al. Rapid Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Intracerebral Hemorrhage, N Engl J Med 2013, 368(25): 2355-65.

K. Rauen, Redakteurin der Med-Wiss


Hintergrund: Die intrazerebrale Blutung (ICB) stellt mit einer 1-Monats-Letalität von 40% eine der verheerendsten Formen des Schlaganfalls dar. Nur 12 bis 39% der Betroffenen werden im Alltag wieder selbstständig1. Empfehlungen zur Blutdrucksenkung nach ICB werden kontrovers diskutiert. Bisherige Leitlinien (aktuell in Überarbeitung) empfehlen bei bekannter arterieller Hypertonie eine Blutdrucksenkung ab 180/105 mmHg bzw. bei bisher normotensiven Patienten ab Werten von 160/95 mmHg. Diese unterschiedliche Behandlungsempfehlung stützt sich auf die Hypothese, dass die zerebrale Autoregulation bei bestehender arterieller Hypertonie und damit auch der notwendige Perfusionsdruck nach rechts verschoben sind3. Die vorliegende INTERACT2-Studie untersuchte, ob eine schnelle und intensivierte Blutdrucksenkung die Mortalität und Morbidität nach spontaner Hirnblutung senkt.

Fragestellung: Verbessert eine schnelle Blutdrucksenkung nach intrazerebraler Blutung mit einem systolischen Zielblutdruck < 140 mmHg innerhalb 1 Stunde das Überleben, die funktionelle Prognose sowie die Lebensqualität der Patienten?

Methode: 2839 Patienten wurden zwischen Oktober 2008 bis August 2012 randomisiert in diese Multicenter-Studie eingeschlossen (144 Krankenhäuser, 21 Länder). Eine intensivierte und schnelle Blutdrucksenkung auf einen systolischen Zielblutdruck < 140 mmHg innerhalb 1 Stunde wurde mit einer Standardbehandlung mit systolischem Zielblutdruck < 180 mmHg verglichen. Die Diagnose einer Hirnblutung wurde computertomographisch bei Einschluss gesichert sowie in einer Subgruppenanalyse die Hämatomgröße nach 24 ± 3 Stunden reevaluiert. Die Schwere des Schlaganfalls wurde durch GCS und NIHSS dokumentiert (baseline, 24 h und 7 d). Die Verlaufskontrollen fanden 28 und 90 Tage nach ICB statt. Einschlusskriterien waren eine spontane, intrazerebrale Blutung innerhalb der letzten 6 Stunden, ein systolischer Blutdruck zwischen 150 bis 220 mmHg sowie Fehlen von Kontraindikationen für eine blutdrucksenkende Therapie. Ausschlusskriterien waren eine strukturelle Läsion als Ursache der Blutung, tiefes Koma (GCS 3-5), massives Hämatom mit schlechter Prognose, notwendige neurochirurgische Intervention mit Hämatomausräumung. Primärer Endpunkt waren Tod (modified Rankin Scale = mRS 6) oder schwere Behinderung (mRS 3-5)4 nach 90 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren das funktionelle Gesamtergebnis (mRS 0-6), die Lebensqualität (EQ-5D)5, die Dauer des Krankenhausaufenthaltes, Unterbringung in einem Pflegeheim 90 Tage nach ICB, schwere funktionelle Einschränkung 7 und 28 Tage nach ICB sowie schwere Nebenwirkungen. Hinsichtlich der Behandlungssicherheit wurden schwere neurologische Verschlechterung (Zunahme NIHSS ≥ 4 Punkte bzw. Abnahme GCS ≥ 2 Punkte innerhalb der ersten 24 Stunden) sowie korrigierende Behandlung einer schweren Hypotension mit intravenöser Volumen- bzw. Vasopressorgabe dokumentiert.

Ergebnisse: Hinsichtlich des primären Endpunktes Tod oder schwere Behinderung unterschieden sich beide Gruppen mit 52% (intensivierte Blutdrucksenkung) versus 55,6% (Standardtherapie) nicht (p=0,06). Das funktionelle Outcome der Patienten bezogen auf die verbesserte modified Ranking Scale ergab ein signifikantes Ergebnis zugunsten der intensivierten Blutdrucksenkung (p=0,04). Die Lebensqualität war hinsichtlich der Mobilität in beiden Gruppen gleich (p=0,13), dagegen waren Selbstständigkeit (p=0,02), allgemeine Aktivität (p=0,006), Schmerz (p=0,01), Depression/Angst (p=0,05) und Gesamt-Gesundheits-Nutzen (p=0,002) nach intensivierter Blutrucksenkung signifikant verbessert. Hinsichtlich der Behandlungssicherheit waren neurologische Verschlechterung innerhalb 24 Stunden nach Behandlungsbeginn sowie schwere Nebenwirkung ohne signifikanten Gruppenunterschied. Das Hämatomwachstum nach 24 Stunden zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied.

Fazit: Die schnelle und intensivierte Blutdrucksenkung auf einen systolischen Blutdruck < 140 mmHg innerhalb einer Stunde nach spontaner intrazerebraler Blutung vermindert im Vergleich zu einer moderaten Blutdrucksenkung unterhalb < 180 mmHg weder die Mortalität noch die Morbidität schwerbehinderter Patienten. Doch scheint die intensivierte Blutdrucksenkung das funktionelle Outcome sowie die Lebensqualität der Patienten bei uneingeschränkter Sicherheit der Behandlung zu verbessern. Weitere Ergebnisse durch die aktuell bis 2016 laufende ATACHII-Studie sind notwendig, um die intensivierte Blutdrucksenkung nach ICB zu stützen.

Limitationen: Für die Studie wurden 2/3 der Patienten aus China rekrutiert. Bekannt ist, dass die Inzidenz der ICB unter Asiaten verdoppelt ist. Dennoch kann mit hoher Wahrscheinlichkeit ein ethnischer Effekt in der vorliegenden Studie ausgeschlossen werden, da in einer Subgruppenanalyse das funktionelle Outcome der Patienten von der Region unabhängig blieb2. Da die Medikation zur Blutdrucksenkung in dieser Studie nicht festgelegt wurde, können mögliche Nebeneffekte, z.B. von Calciumkanalblockern, nicht ausgeschlossen werden6. Mehr als 60% der Patienten erhielten Mannitol für eine rasche ICP Senkung. Zu diskutieren ist dabei, ob daraus resultierende Blutdruckschwankungen möglicherweise die Prognose mehr als die alleinige Blutdrucksenkung beeinflussen7. Interessant wären daher auch die Dokumentation von intrakraniellem Druck und zerebraler Perfusion, die in dieser Studie fehlt. Die Behandlung von 75 von 1379 Patienten (5,4%) in der intensivierten Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zu 46 von 1400 Patienten (3,3%) in der Standardgruppe beendet, worauf in der Studie nicht weiter eingegangen wird.

Kommentar des Autors: Die Ergebnisse der INTERACT2-Studie verpassen nur knapp einen signifikanten Gruppenunterschied hinsichtlich Mortalität und resultierender Schwerbehinderung (mRS 3-5) nach ICB. Die intensivierte Blutdrucksenkung scheint, insbesondere bei nicht vorbestehendem arteriellem Bluthochdruck das Outcome hinsichtlich des primären Endpunktes zu verbessern, wie die Subgruppenanalyse mit einer Odds Ratio von 0,72 bei nicht vorbestehender arterieller Hypertonie gegenüber 0,93 bei Patienten mit vorbestehender arterieller Hypertonie zeigt. Ob die Studienergebnisse insgesamt einem Bias durch Variabilität der blutdrucksenkenden Medikamente sowie Einsatz von Mannitol zur ICP Senkung unterliegen, ist nicht sicher auszuschließen. Darüber hinaus ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Europa auf Grund der o.g. Rekrutierung mit hohem asiatischem Patientenanteil nicht definitiv geklärt.

Die Pathophysiologie der zerebralen Autoregulation nach ICB bei Patienten mit und ohne arterielle Hypertonie ist noch unzureichend verstanden. Bisher konnte in einer PET Studie gezeigt werden, dass nach leichter und mittelschwerer ICB mit einem Blutungsvolumen zwischen 1-45 ml die zerebrale Autoregulation unverändert bleibt10. Eine weitere Untersuchung wies dagegen bei manifester arterieller Hypertonie eine Rechtsverschiebung der zerebralen Autoregulation nach, so dass Patienten nach ICB von einer geringeren Blutdrucksenkung profitierten11. Die Datenlage für ein kontinuierliches ICP und CPP Monitoring ist ebenfalls noch unzureichend8,9. Empfehlenswert wären daher weitere Studien, die die Pathophysiologie der zerebralen Autoregulation nach ICB sowie den Nutzen einer kontinuierlichen ICP und CPP Messung untersuchen.



Weiterführende Links:

 

Hinsichtlich des primären Endpunktes Tod oder schwere Behinderung unterschieden sich beide Gruppen mit 52% (intensivierte Blutdrucksenkung) versus 55,6% (Standardtherapie) nicht (p=0,06). Das funktionelle Outcome der Patienten bezogen auf die verbesserte modified Ranking Scale ergab ein signifikantes Ergebnis zu Gunsten der intensivierten Blutdrucksenkung (p=0,04). Die Lebensqualität war hinsichtlich der Mobilität in beiden Gruppen gleich (p=0,13), dagegen waren Selbstständigkeit (p=0,02), allgemeine Aktivität (p=0,006), Schmerz (p=0,01), Depression/Angst (p=0,05) und Gesamt-Gesundheits-Nutzen (p=0,002) nach intensivierter Blutrucksenkung signifikant verbessert. Hinsichtlich der Behandlungssicherheit waren neurologische Verschlechterung innerhalb 24 Stunden nach Behandlungsbeginn sowie schwere Nebenwirkung ohne signifikanten Gruppenunterschied. Das Hämatomwachstum nach 24 Stunden zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied.


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