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Bhullar et al., More harm than good: Antiseizure prophylaxis after traumatic brain injury does not decrease seizure rates but may inhibit functional recovery, J Trauma Acute Care Surgery 2013, Vol. 76, 1, p.54-61.

Darstellung von K. Rauen, Redakteurin der Med-Wiss


Hintergrund: Epileptische Anfälle gehören zu den häufigsten Langzeitfolgen nach Schädel-Hirntrauma (SHT). Die Inzidenz der posttraumatischen Epilepsie hängt sowohl von der Verletzungsschwere als auch von der Art und Lokalisation des Traumas ab und liegt nach geschlossenem SHT bei 5, nach offenem SHT bei 50%1. Unterschieden werden Immediatanfälle, die innerhalb von 24 Stunden nach SHT auftreten und unmittelbar durch die Hirnschädigung ausgelöst werden, sowie Früh- (innerhalb 7 Tage nach SHT) und Spätanfälle2. Der Zeitpunkt eines posttraumatischen epileptischen Anfalles ist für die Prognose und die Behandlung wesentlich. Bisher ist die aktuelle Datenlage hinsichtlich einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie nach SHT unzureichend und die Entscheidung für eine medikamentöse Prophylaxe häufig vom behandelnden Neurochirurgen abhängig. Die Brain Trauma Foundation empfiehlt in ihrer Fassung von 2007 eine prophylaktische antikonvulsive Therapie mit Phenytoin zur Vermeidung von Frühanfällen für 7 Tage nach SHT, lehnt aber eine darüber hinaus andauernde Prophylaxe (Level II) ab3.

Fragestellung:
1. Verhindert die frühe antikonvulsive Prophylaxe mit Phenytoin innerhalb der ersten 7 Tage nach SHT posttraumatische epileptische Anfälle? 2. Welchen Einfluss hat die frühe Prophylaxe mit Phenytoin auf das funktionelle Ergebnis der Patienten?

Methode: 93 von initial 766 Patienten wurden in diese retrospektive Studie von Januar 2008 bis Januar 2010 eingeschlossen. Einschlusskriterien waren ein schweres, stumpfes SHT mit einem initialen GSC von 3-8 sowie ein Krankenhausaufenthalt von mindestens 7 Tagen nach Trauma. Im CCT wurde mindestens eines der folgenden Schädigungsmuster nachgewiesen: Subarachnoidalblutung, intraparenchymatöse Blutung, Subduralhämatom, Epiduralhämatom oder diffuser Axonschaden. Ausschlusskriterien waren ein GSC von 9-15, eine antikonvulsive Therapie mit Levetiracetam, ein präklinisch aufgetretener epileptischer Anfall und/oder Tod innerhalb von 72 Stunden nach Trauma. 43 Patienten erhielten keine antikonvulsive (NP), 50 Patienten erhielten eine Prophylaxe mit Phenytoin (PP) in folgender Dosierung für 7 Tage nach SHT: Initialdosis PHE 20 mg/kg i.v., fraktionierte Erhaltungsdosis PHE 5 mg/kg i.v. pro Tag. Der Phenytoinspiegel wurde am 3. Tag kontrolliert. Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten eines Frühanfalls, sekundärer Endpunkt war das funktionelle Ergebnis des Patienten bei der Entlassung (Glasgow Outcome Scale GOS, modified Ranking Scale mRS). Die Daten wurden statistisch zunächst mit einer Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von dem exakten Fisher und X2 Test mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 ausgewertet.

Ergebnisse: Beide Gruppen (NP vs. PP) unterschieden sich nicht hinsichtlich des primären Endpunktes posttraumatischer Frühanfall (2,3 vs. 4% mit p=1). Das funktionelle Ergebnis der Patienten bei Entlassung (sekundärer Endpunkt) war in der Gruppe der nicht antikonvulsiv mit Phenytoin behandelten Patienten signifikant besser (GOS 3,4 ± 1,1 vs. 2,9 ± 1,0 p=0,01; mRS 2,3 ± 1,7 vs. 3,1 ± 1,5 p=0,02). Parameter wie Länge der intensivmedizinischen Versorgung, Beatmungstage, Entlassung nach Hause/ in die Rehabilitation und Tod ergaben zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied.

Limitationen: Nachteil der vorliegenden Studie ist das retrospektive Studiendesign mit fehlenden Angaben zur Semiologie der beobachteten epileptischen Anfälle sowie die niedrige Fallzahl der eingeschlossenen Patienten. Knapp 20% der 766 SHT Patienten wurden von Beginn an mit Levetiracetam behandelt und wurde aus Gründen der Vergleichbarkeit mit den zwei bisher wesentlichen Studien von Young et al. (1983)4 und Temkin et al. (1990)5nicht mit in die Studie eingeschlossen. Ein weiterer Nachteil ist die größere Anzahl von neurochirurgisch behandelten Patienten in der Phenytoin-Gruppe, so dass ein Bias hierdurch für das funktionelle Ergebnis der Patienten nicht sicher auszuschließen ist. Auch erscheint der Beobachtungszeitraum für die Aussage hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses sowie einer späteren posttraumatischen Epilepsie sehr kurz. Hervorzuheben ist, dass die Patienten beider Gruppen in den Baseline Charakteristiken gut übereinstimmten. Ebenso entsprachen Anfallshäufigkeit und PHE Spiegel den beiden wichtigsten Studien von Young et al. (1983) und Temkin et al. (1990)4,5.

Fazit: Diese Studie unterstreicht die notwendige, strenge Indikationsstellung einer antikonvusliven Prophylaxe nach SHT. Einerseits konnte diese Studie keine Minderung von Frühanfällen durch Phenytoin zeigen, andererseits scheint eine antikonvulsive Prophylaxe mit Phenytoin für 7 Tagen nach SHT das funktionelle Ergebnis der Patienten möglicherweise negativ zu beeinflussen.

Kommentar des Autors: Eine antikonvulsive Therapie mit PHE zur Vermeidung von posttraumatischen Frühanfällen wird trotz der Level II Empfehlung der Brain Trauma Foundation nicht regelmäßig und konsequent verordnet. 1996 ergab eine europäische Umfrage von 127 neurochirurgischer Zentren, dass nur 12% immer, 36% nie und 52% manchmal eine antikonvulsive Prophylaxe nach SHT verordnen6. Warum ist die Entscheidung für oder gegen eine antikonvulsive Therapie nach SHT so schwierig und kontrovers?

Nach Walker (1964) entsteht die posttraumatische Epilepsie zum Großteil 1-3 Monate nach SHT; nach 6 Monaten sind 50% und nach 2 Jahren 80% der Patienten, die eine posttraumatische Epilepsie entwickeln, symptomatisch7. Auch müssen Schwere, Art und Lokalisation des SHT bei der Entscheidung pro und contra Prophylaxe berücksichtigt werden. Schwere, offene SHT mit Beteiligung des Frontal- und/oder Temporallappens haben das größte Risiko einer posttraumatischen Epilepsie8. Dagegen haben Immediatanfälle eine günstige Prognose und bedürfen keiner antikonvulsiven Therapie.

Bhullar versucht die bisher unzureichende Datenlage zur Vermeidung von Frühanfällen nicht nur hinsichtlich der Anfallshäufigkeit, sondern auch hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses zu erweitern. Die o.g. Limitationen schränken die Aussagekraft der vorliegenden Studie zwar ein, bieten aber eine sehr wertvolle Hypothese für eine prospektive randomisierte Studie. Gerade die Frage nach dem funktionellen Ergebnis sollte unbedingt weiter verfolgt werden, da nach Schädelhirnverletzung die Vigilanzsteigerung der wesentliche Faktor für den Rehabilitationserfolg darstellt. Es ist bekannt, dass sowohl Phenytoin als auch Levetiracetam u.a. zu Müdigkeit führen. Hervorzuheben ist, dass eine Levetiracetam Phase II Studie in der Langzeitbeobachtung eine tendenzielle Reduktion von Spätanfällen ergab. Die Behandlung mit Levetiracetam wurde innerhalb von 8 Stunden nach SHT für 30 Tage begonnen9. Die Patienten Rekrutierung der Phase III Studie wurde bereits im Mai 2010 beendet, das Ergebnis liegt derzeit noch nicht vor und wird mit Spannung erwartet!


Weiterführender Link:

1 Adams and Victor`s, Principles in Neurology, 9th edition, Mc Graw Hill, 2009
2 E. König in Neurointensiv, Springer, 2. Aufl., S. 318
3 Brain Trauma Foundation Guidelines, 3rd edition, 2007
4 Young et al., J Neurosurg, 1983
5 Temkin et al., NEJM, 1990
6 Dauch, Zentralbl Neurochir, 1996; 57 (4): 190-195
7 Walker 1964 zitiert in Adams and Victor`s, Principles in Neurology, 9th edition, Mc Graw Hill, 2009, S. 864
8 Shorvon et al. in Neurology, A Queen Square textbook, Wickley-Blackwell, 2009, S. 202-203
9 Klein et al., Arch Neurol, Vol 69 (NO.10), Oct. 2012

 

Hinsichtlich des primären Endpunktes Tod oder schwere Behinderung unterschieden sich beide Gruppen mit 52% (intensivierte Blutdrucksenkung) versus 55,6% (Standardtherapie) nicht (p=0,06). Das funktionelle Outcome der Patienten bezogen auf die verbesserte modified Ranking Scale ergab ein signifikantes Ergebnis zu Gunsten der intensivierten Blutdrucksenkung (p=0,04). Die Lebensqualität war hinsichtlich der Mobilität in beiden Gruppen gleich (p=0,13), dagegen waren Selbstständigkeit (p=0,02), allgemeine Aktivität (p=0,006), Schmerz (p=0,01), Depression/Angst (p=0,05) und Gesamt-Gesundheits-Nutzen (p=0,002) nach intensivierter Blutrucksenkung signifikant verbessert. Hinsichtlich der Behandlungssicherheit waren neurologische Verschlechterung innerhalb 24 Stunden nach Behandlungsbeginn sowie schwere Nebenwirkung ohne signifikanten Gruppenunterschied. Das Hämatomwachstum nach 24 Stunden zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied.

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