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Silbergleit R. et al. Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus, N Engl J Med 2012, 366(7):591-600.

Darstellung von K. Rauen, Redakteurin der Med-Wiss


Hintergrund: Bekanntermaßen verbessert die frühe Beendigung prolongierter epileptischer Anfälle durch intravenöse Injektion von Benzodiazepinen, insbesondere Lorazepam, das Outcome der Betroffenen. In der präklinischen Notfalltherapie wird, entgegen den aktuellen Leitlinien, zunehmend eine intramuskuläre Injektion von Midazolam dennoch vorgezogen. Mögliche Gründe dafür sind die leichtere, schnellere und zuverlässigere intramuskuläre Anwendung sowie mangelnde Haltbarkeit von nicht gekühltem Lorazepam.

Fragestellung: Hypothese der aktuellen randomisierten Doppelblind- und klinischen Phase 3 Studie war, dass die intramuskuläre Anwendung von Midazolam einer intravenösen Lorazepam-Injektion mit einer Toleranz von 10% nicht unterlegen ist.

Methode: Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial (RAMPART) ist eine randomisierte, doppelblinde, Phase 3 klinische Nicht-Unterlegenheitsstudie, an der insgesamt 4314 Sanitäter, 33 Rettungsdienste und 79 Kliniken in den USA beteiligt waren. In die Studie wurden zwischen Juni 2009 und Januar 2011 insgesamt 893 Kinder (Körpergewicht >13 kg) sowie Erwachsene eingeschlossen, die mindestens einen 5-minütigen Status epilepticus erlitten hatten und zum Zeitpunkt des Eintreffens des Rettungsdienstes weiterhin epileptische Entäußerungen zeigten. Wesentliche Ausschlusskriterien waren u.a. schweres Trauma, Hypoglykämie, Herzstillstand oder Bradykardie, welche eine differente Primärversorgung erfordern. Als Studienmedikation wurde in den zwei gut vergleichbaren Behandlungsgruppen bei einem Gewicht von >40 kg Midazolam 10 mg i.m. gefolgt von Placebo i.v. oder Placebo i.m. gefolgt von Lorazepam 4 mg i.v. verabreicht. Im Fall von nicht erfolgreicher Beendigung des Status epilepticus mittels Studienmedikation erfolgte eine Eskalationstherapie nach lokalen Leitlinien.

Primärer Endpunkt war die Beendigung des epileptischen Anfalls vor Erreichen der Notaufnahme ohne Eskalationstherapie. Zu den sekundären Endpunkten zählten u.a. die Zeit zwischen Anwendung der Medikation und Ende der epileptischen Entäußerungen, Häufigkeit und Dauer des Krankenhausaufenthaltes, Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Versorgung, Häufigkeit der endotrachealen Intubation sowie Rekurrenz epileptischer Anfälle.

Ergebnisse: Von 893 Patienten der Intention-to-Treat-Analyse waren 73,4% nach intramuskulärer Midazolam- und 63,4% nach intravenöser Lorazepam-Injektion beim Eintreffen in der Notaufnahme anfallsfrei, sodass die Midazolam-Injektion nicht unterlegen war (p<0,001). Wurde das Primärergebnis unabhängig von dem Erhalt einer Eskalationstherapie betrachtet, war die intramuskuläre Midazolam-Injektion mit 83,9% vs. 76,2% Anfallsfreiheit beim Eintreffen in die Notaufnahme der intravenösen Lorazepam-Therapie überlegen. Die i.m.-Applikation konnte signifikant schneller als i.v.-Applikation begonnen werden (1,2 vs 4,8 Minuten), jedoch zeigte die i.v.-Applikation eine schnellere Terminierung der Entäußerungen als i.m. (1,6 vs 3,3 Minuten), sodass insgesamt die Zeit bis zur Beendigung des Status in beiden Gruppen gleich war. Eine stationäre Aufnahme nach intramuskulärer Midazolam-Gabe war signifikant seltener erforderlich (p=0,01).

Limitationen: Es handelt sich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, die sich auf vorhergehende Studien mit Testung einer Kontroll- gegen Placebogruppe bezieht. Möglichen Einschränkungen des Studiendesigns begegnen die Autoren mit Festlegen der 10%-Grenze bereits vor Studienbeginn, Berechnung der Gruppengröße sowie der Power. Die Studie testet die Untersuchungsgruppe gegen die bereits etablierte intravenöse Lorazepam-Therapie als Kontrolle; eine Placebogruppe fehlt und wäre unethisch. Die Studie zeigt Probleme bei der Etablierung eines intravenösen Zugangs auf, sodass insbesondere dadurch die intramuskuläre Injektion mindestens gleichbedeutend ist. Hierbei ist zu beachten, dass als intravenöses Äquivalent auch ein intraossärer Zugang akzeptiert war. Es bleibt zu vermuten, dass die Ergebnisse dieser amerikanischen Studie mit dem differenten Rettungssystem in Deutschland und Europa wenig übertragbar ist.

Fazit: Die intramuskuläre Midazolam-Injektion zur Behandlung des Status epilepticus im präklinischen Setting ist einer intravenösen Lorazepam-Gabe nicht unterlegen und führt zu einer höheren Entlassrate direkt aus der Notaufnahme. Die intramuskuläre Injektion von Midazolam ist daher eine sichere, praktikable und effektive Alternative zu intravenös verabreichtem Lorazepam.

Kommentar des Autors: Sollte also die Etablierung eines intravenösen Zugangs von Beginn an erschwert sein, ist eine direkte intramuskuläre Injektion von Midazolam 10 mg zur Behandlung des Status epilepticus zumindest im präklinischen Setting zu favorisieren.


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